不知不覺冬天已經(jīng)到了，每天下班走出寫字樓，看見的已經(jīng)不是明亮的天光而是明亮的路燈了。

一天里能曬到太陽的時(shí)間變少了實(shí)在非?？上?。光照的縮短會(huì)帶來季節(jié)性的情緒變化，有不少研究發(fā)現(xiàn)，包括雙相情感障礙、重度抑郁癥、精神分裂癥、自殺和自殺企圖在內(nèi)的精神疾病都會(huì)表現(xiàn)出季節(jié)性波動(dòng)。

最為人所熟知的可能就是“冬季抑郁”，也就是冬季季節(jié)性情感障礙（SAD），冬季SAD會(huì)在秋季和冬季出現(xiàn)抑郁發(fā)作，在春季和夏季自發(fā)緩解。

近期，華中科技大學(xué)張珞穎團(tuán)隊(duì)在《自然·代謝》發(fā)表論文，研究者們發(fā)現(xiàn)，人類常見的兩個(gè)與冬季抑郁有關(guān)的基因突變，人類生物鐘基因 PERIOD3 （PER3）的P415A和H417R，會(huì)“對(duì)抗”冬季白天縮短帶來的皮質(zhì)醇水平下調(diào)，但由此增強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素信號(hào)會(huì)抑制血清素合成，導(dǎo)致抑郁樣行為增加。

這兩種突變?cè)谌祟愔蟹浅Ｆ毡椋s有1.1%的普通人攜帶，因此這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)或許可以解釋不少冬季SAD和其他情感障礙的冬季抑郁癥狀。

論文題圖

研究者首先在人源化小鼠中測試了兩種突變的影響。相較正常小鼠，PER3 P415A和H417R突變小鼠在模擬冬季光照的條件下（光照4小時(shí)黑暗20小時(shí)，4L20D），表現(xiàn)出了明顯的抑郁樣行為。

鼠belike：沒有光，俺是真滴不想活咧

突變小鼠在行為實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)顯著的絕望行為

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，突變小鼠對(duì)壓力的反應(yīng)更加敏感了，這促使研究者們對(duì)壓力激素皮質(zhì)酮進(jìn)行了進(jìn)一步的檢測。

不出所料，突變小鼠血漿皮質(zhì)酮水平顯著升高，使用藥物拮抗其受體能夠顯著改善小鼠的絕望行為。分析結(jié)果顯示，PER3 P415A/H417R突變蛋白能夠結(jié)合并穩(wěn)定小鼠腎上腺中的類固醇生成急性調(diào)節(jié)（StAR）蛋白，這有助于增強(qiáng)腎上腺對(duì)促腎上腺素釋放激素（ACTH）誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮合成的敏感性。

研究者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，模擬冬季的短光照會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)ACTH水平下降，造成皮質(zhì)酮合成的減少。而PER3 P415A/H417R突變蛋白可以說是對(duì)這一變化的一種彈性調(diào)節(jié)，通過提升對(duì)ACTH的敏感性來維持皮質(zhì)酮水平。

但不幸運(yùn)的是，過量的皮質(zhì)酮會(huì)誘發(fā)抑郁樣行為。

研究者發(fā)現(xiàn)，過量皮質(zhì)酮會(huì)抑制中縫背核（DRN）的Tph2表達(dá)，Tph2編碼5-羥色胺合成的限速酶，因此過量皮質(zhì)酮實(shí)際上導(dǎo)致了血清素的合成不足，導(dǎo)致了抑郁樣行為的發(fā)生。

機(jī)制

其實(shí)，除了應(yīng)激反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素還參與調(diào)節(jié)能量代謝、免疫和發(fā)育等諸多生理過程。研究者認(rèn)為，光照周期可能通過糖皮質(zhì)激素參與著廣泛的生理變化。比如說抑郁癥患者常伴隨抑郁癥狀出現(xiàn)對(duì)碳水化合物的渴望和暴飲暴食，糖皮質(zhì)激素信號(hào)紊亂可能就是背后的機(jī)制。

不過值得注意的是，現(xiàn)有研究顯示SAD患者中并沒有觀察到顯著的皮質(zhì)醇升高；同時(shí)，SAD常見的嗜睡癥狀在本研究中也并未在動(dòng)物中出現(xiàn)。研究者猜測，SAD可能存在不同病理機(jī)制的亞型，這還需要進(jìn)一步的研究。